自体外周造血干细胞移植——治疗1型糖尿病的新曙光

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常的”免疫功能。其治疗过程分为三步：首先，通过静脉输注小剂量环磷酰胺，将患者自体造血干细胞由骨髓动员至外周血后采集冻存：其次．联合采用环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白．对患者进行非清髓性预处理；最后．采用静脉或脾动脉插管回输法。将冻存的自体造血干细胞重新回输入患者体内。

与单纯免疫抑制治疗比较，ＡＨＳＣＴ方案的优势在

于——回输的自体造血干细胞可有效缩短免疫抑制剂

所致的“粒细胞减少期”。并可重新分化为新的具有免疫耐受性的免疫系统，由此阻止或延缓胰岛Ｂ细胞特异性免疫损伤的进程。

三、ＡＨＳＣＴ治疗１型糖尿病的相关机制

目前认为．ＡＨＳＣＴ治疗１型糖尿病的主要机制包括（１）免疫清除：非清髓性预处理过程，可有效清除患者体内自身反应性Ｔ细胞．由此阻止胰岛自身免疫反应。（２）免疫重建：回输的ＨＳＣ可于患者体内分化为新的免疫系统．在机体未接触环境因素时，该免疫系统不会促进１型糖尿病的发生与发展。（３）免疫调节：重建过程中，致病性Ｔ细胞受到抑制。而调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ，即ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ细胞）数目增多且活性增强瑚’２川，同时．造血千细胞可通过调节细胞因子浓度逆转Ｔｈｌ／Ｔｈ２状态的失衡（即由左移转为右移）陋＇２引。因此，在机体接触环境因素时，其体内新的免疫系统仍然对胰岛自身抗原具有免疫耐受性。（４）改善胰岛功能：造血干细胞可促进胰岛Ｂ细胞再生，抑制其凋亡；可促进胰岛干细胞向胰岛ｐ细胞的分化．增强新生血管的形成，改善胰岛局部微循环；这些均有助于受损胰岛组织的修复，并使胰岛功能得到改善Ⅲ－２６］。

四、ＡＨＳＣＴ治疗１型糖尿病的临床研究

１．无酮症酸中毒史的初发１型糖尿病患者：２００３年．Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ等［２７’２８］研究组率先在Ｉ临床中采用ＡＨＳＴ方案治疗了２３例初发ｌ型糖尿病患者（发病年龄１２～３５岁；病程小于６周；ＧＡＤ．Ａｂ检测阳性；无酮症酸中毒史）。在平均２９．８个月（７～５８个月）的随访期间．１２例患者于移植后停用外源性胰岛素（平均停用时间为３１个月．其中最长停用时间达５２个月），另８例患者停用胰岛素不同时期后重新予以胰岛素治疗，但注射剂量较移植前明显减少（０．１—０．３ＩＵ／ｋｇ）。完全停用胰岛素治疗的１２例患者平均ＨｂＡ．，＜７．０％，并且。其混合餐Ｃ肽释放曲线下平均面积（ＡＵＣＣ）于移植后２４、３６个月时较移植前显著增加；而重新注射胰岛素的８例患者，其移植后３６、４８个月时ＡＵＣＣ同样较移植前有所增加。

在世界其他范围内，先后有中国、波兰等国家开展

万方数据

了类似研究。其中，宁光等（上海瑞金，中国，２００８年，

ＮＣＴ００８０７６５１）旧］和Ｗｉｋｔｏｒ—Ｊｅｄｒｚｅｊｃｚａｋ等（波兰，２００８

年）Ⅲ３均采用了与Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ等相同的入组标准，结果显示：移植后停用胰岛素治疗的患者所占比例分别为６７％（１２／１８）和１００％（８／８），同时，移植后血糖代谢（ＨｂＡ。）与胰岛功能（Ｃ肽）均较移植前显著改善。

２．伴酮症酸中毒史的初发ｌ型糖尿病患者：中国人群中多数ｌ型糖尿病患者以酮症酸中毒起病，ＡＨＳＣＴ方案是否同样能改善这些患者的胰岛功能？有哪些因素可以影响或决定该方案的临床疗效？

２００６年７月至２００８年７月，本课题组［南京，中国，ＮＣＴ０１３４１８９９（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）］采用ＡＨＳＣＴ治疗了１３例初发１型糖尿病患者，其中，１０例患者以酮症酸中毒起病（研究结果已发表，２０１２年，ＪＣＥＭ）１３１］。与Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ等比较。本研究入选标准的不同点在于：未规定发病年龄的低值界限（发病年龄≤３５岁）、延长了病程筛选的界定值（病程≤１年）、均以酮症酸中毒起病、胰岛自身抗体的阳性种类具有异质性。

经过为期（４２．４４－５．３）个月的随访．有８例患者胰岛素注射剂量较ＡＨＳＣＴ治疗前显著减少；３例患者在移植后的不同时期内停用外源性胰岛素．１例患者停用至今（＞５年），另２例患者分别停用７个月和４１个月后重新予以胰岛素治疗．但剂量较移植前明显减少（＜５０％）。尽管临床完全缓解率（２３％，３／１３，即停用胰岛素治疗的患者例数／治疗总例数）低于Ｖｏｈａｒｅｌｌｉ和Ｗｉｋｔｏｒ．Ｊｅｄｒｚｅｊｃｚａｋ等研究结果（分别８／８，１００％；２０／２３，８７％），但临床有效率（８５％．１１／１３。即治疗后ＦＣＰ升高的患者例数／治疗总例数）与上述两项研究相似【２７。８＿引。与之相应，移植前ＨｂＡ。＞７％的８例患者中，７例患者移植后ＨｂＡ。，降至７％以下，并维持２年之久；而在移植后不同时期内，１ｌ例患者（即临床有效者）空腹Ｃ肽（ＦＣＰ）和餐后２ｈ

Ｃ肽（ＰＣＰ）均较移植

前不同程度的增加。

本课题结果所示完全缓解率较低．可能与移植前患者病情进展更急骤（１０例患者均以酮症酸中毒起病）、病程相对较长［（５．０±３．１）个月］和胰岛自身免疫反应更强（半数以上患者呈胰岛自身抗体双阳性）等因素有关。值得注意的是。Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ等认为酮症酸中毒是导致ＡＨＳＣＴ治疗失败的主要原因之一，但是，本课题中停用胰岛素的２例患者均以酮症酸中毒伴昏迷起病。这就提示：在中国人群中，无论初发ｌ型糖尿病患者是否以酮症酸中毒起病，ＡＨＳＣＴ都可能发挥良

好的疗效。

本课题组进一步发现，移植后患者胰岛Ｂ细胞功能的残存率与移植前患者ＦＣＰ水平呈显著正相关．而