自体外周造血干细胞移植——治疗1型糖尿病的新曙光

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与胰岛自身抗体阳性数目呈显著负相关。更重要的是．ＣＤ３４＋细胞的回输数量与不同随访周期时的抗炎性细胞因子浓度、ＦＣＰ水平以及胰岛素注射剂量的减少均呈显著正相关，而与促炎性细胞因子浓度呈显著负相关。由此提示，移植前ＦＣＰ水平、胰岛自身抗体阳性数目和ＣＤ３４＋回输量是影响ＡＨＳＣＴ对初发ｌ型糖尿病患者胰岛功能改善程度的主要因素。

３．ＡＨＳＣＴ对初发ｌ型糖尿病患者免疫功能的影响：目前。ＡＨＳＣＴ移植后１型糖尿病患者体内的免疫重建过程如何？重建的免疫系统又如何调节胰岛细胞特异性免疫反应？尚不清楚。

为此．本课题组动态观察了１３例ｌ型糖尿病患者移植前后不同淋巴细胞亚型、胰岛自身抗体和Ｔｈｌ／较，移植后３、６个月时，不同亚型淋巴细胞的绝对数目均显著降低．这证实了预处理阶段环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白联合治疗对１型糖尿病患者的“免疫清除效应”。然而，从移植后１２～３６个月期间，各型淋巴细胞的数目均呈渐增趋势。由此提示，继于自身反应性Ｔ细胞“清除”后，１型糖尿病患者体内新的免疫细胞得以“重建”。值得注意的是。移植后各型淋巴细胞的重建速度具有明显差异。在移植后１年，ＣＤ８＋Ｔ、Ｂ和ＮＫ细胞的绝对数目就已恢复至移植前水平．且与正常对照者相近；而在３年随访期间，ＣＤ４＋Ｔ细胞则始终处于显著降低的水平。因此，与其他淋巴细胞亚型相比．移植后ＣＤ４＋Ｔ细胞数目的回升速度更慢。重建过程更久。

进一步探讨ＡＨＳＣＴ对患者体内胰岛自身抗原免疫反应的影响，发现：与移植前比较，移植后不同时期内血清促炎性细胞因子（白细胞介素１７、白细胞介素ｌ和肿瘤坏死因子ｄ）的水平显著降低，而抗炎性细胞因子（白细胞介素４和白细胞介素ｌＯ）的水平则相对不变或显著升高（转化生长因子１３）。与之相符，虽然移植前１３例患者均予以胰岛素强化治疗。但仅有２例患者移植后由ＩＡＡ一转为ＩＡＡ＋：同时．移植前ＧＡＤＡ一的患者．移植后仍呈ＧＡＤＡ一，而移植前ＧＡＤＡ＋的患者，移植后均呈持久性或一过性ＧＡＤＡ一；移植前后ＩＣＡ和ＩＡ－２Ａ的变化过程亦呈现相似的特点。由此表明：借助ＡＨＳＣＴ治疗后的免疫重建过程．１型糖尿病患者机体内环境可由移植前的促炎性转化为移植后的抗炎性。进而对胰岛自身抗原产生了一定程度的免疫耐受。

４．ＡＨＳＣＴ治疗１型糖尿病的安全性：除外与免疫抑制剂（环磷酰胺等）相关的不良反应（如恶心、呕吐、腹泻和脱发症状等）。Ｖｏｌｔａｒｅｌｌｉ等与本课题组研究均发现，ＡＨＳＣＴ治疗后的少数１型糖尿病患者可发生其他

万方数据

内分泌腺体功能的减退（分别为３例、１例）。但是，这是否反映了多发性内分泌腺功能减退综合征

（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｓｙｎｄｒｏｍｅ，又称ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ

ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＧＡ）Ⅱ型的病情进展，还是与

造血干细胞移植过程中的大剂量化疗有关，尚待研究。

此外，无１例患者发生死亡、出血性膀胱炎、重症感染等．提示ＡＨＳＣＴ方案具有较好的安全性。

五、结论

采用ＡＨＳＣＴ方案治疗初发１型糖尿病患者，可望通过清除患者体内致病性Ｔ淋巴细胞和保护残存的胰岛１３功能等，使其摆脱外源性胰岛素口２瑚］。中国人群ｌ型糖尿病患者中。移植前空腹ｃ肽水平、胰岛自身抗体阳性数目和ＣＤ３４＋回输量是影响ＡＨＳＣＴ移植疗效的主要因素．而无论初发ｌ型糖尿病患者是否以酮症酸中毒起病，ＡＨＳＣＴ都可能显著改善其胰岛功能。且具有良好的安全性。

本课题组进一步证实．接受移植的１型糖尿病患者会经历“免疫清除”和“免疫重建”两个阶段，更重要的是．在造血干细胞的免疫调节作用下，重建的免疫系统对胰岛自身抗原具有一定的“免疫耐受性”。

目前．ＡＨＳＣＴ对胰岛功能的改善机制如何？换言之．造血干细胞回输干体内，是促进了胰岛干细胞向胰岛Ｂ细胞的分化．还是增强了残存胰岛Ｂ细胞的再生，尚不清楚。同时，现有的临床研究均存在样本量小、种族背景单一等局限性，因此，进一步开展大样本、多种族和平行对照等后续研究．对明确ＡＨＳＣＴ移植疗效的主要机制将具有重要意义。

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