遗传药理学

遗传药理学

遗传药理学

遗传药理学( pharmacogenetics)是研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的一门学科。广义上还包括药物基因组学，是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学。大约十年前人们开始进行基因组测序，基因组技术的迅猛发展。而在此之前，遗传药理学一直沿用表现型推断基因型的研究方法。和正常的药物反应个体比，异常的药物反应是否存在药理学基础。家谱研究和个体或个体内再现研究（人群研究）基本可确定遗传因素在药物不同表型差异中作用。随着基因组技术研究的爆炸式增长，利用基因型来阐述某种表现型是可行的。为此，基因多态性在全基因组水平上考察个体的遗传特征，来预测或解释个体可能产生的药物反应。

在不同的个体DNA序列上平均每300-1000个核苷酸都会不同。DNA序列可以有数以百万计的变异点,其中绝大多数都属于单核苷酸多态性( SNP)。SNP是发生在基因组单一位点上的DNA序列变异，产生两个等位基因变体，其中最少见的等位基因在一般人群中的频率不少于1%。基因组顺序及其变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制是现代遗传药理学的主要研究任务。

历史背景

在基因组技术发展之前，基因变异频率曾被认为直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关，研究证实解读与药物反应有关的遗传基因编码有利于开发药物，并进行个体化治疗。历史上，某些亚人群发生的药物严重毒副作用促使人们开始对个体著遗传背景进行研究，并认为认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的差异。到20世纪50年代，，有三个里程碑的试验印证了这一理论：琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；异烟肼的神经毒性及其代谢率的遗传差异；使用伯氨喹后引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶（G6PD）遗传缺陷有关。在接下来的50多年里，对于大部分药物，遗传药理学还仅限于研究阶段，研究最多的内容是药物代谢酶，尤其是CYP450基因多态性对药物代谢的影响。自表达细胞色素P450酶（CYP450）的CYP2D6基因多态性报道后，人们对人类CYP2D6基因的其他药理遗传学特点进行了深入研究，并取得一系列成果。

遗传药理学对药物反应异常的重要性