靶向基因治疗恶性肿瘤的临床应用_薛龙

靶向基因治疗恶性肿瘤的临床应用

薛

龙，孙爱军，李

莎，梁

斌

（解放军兰州军区兰州总医院

放射治疗科，甘肃

兰州

730050）

摘要：近年来，肿瘤细胞的靶向杀伤治疗已成为肿瘤治疗的发展趋势，利用单抗、细胞因子或基因等靶向杀死肿瘤细胞是肿瘤靶向杀伤策略研究的重要进展，已成为恶性肿瘤可能治愈的手段。本文主要对急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、前列腺癌近年来的一些新的靶向基因治疗作一综述。

关键词：靶向基因治疗；急性淋巴细胞白血病；卵巢肿瘤；肝肿瘤；宫颈肿瘤；胃肿瘤；前列腺肿瘤中图分类号：R730．5

文献标志码：Adoi：10．3969/j．issn．1671-3826．2011．06．74

3826（2011）06-1238-06文章编号：1671-

靶向基因治疗（Targetedgenetherapy）是指将目的基因通过载体系统导入机体，并特异性地在靶组织细胞中以可调控的方式表达，达到治疗疾病的作用而不影响其他正常细胞、组织或器官的功能。近年来，肿瘤细胞的靶向杀伤治疗已成为肿瘤治疗的发展趋势，利用单抗、细胞因子或基因等靶向杀死肿瘤细胞是肿瘤靶向杀伤策略研究的重要进展，在临床上有着良好的应用前景，已成为恶性肿瘤可能治愈的手段。下面对近年来新的靶向基因治疗作一综述。1

急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是一种异质性疾病，以原始和幼稚淋巴细胞恶性克隆为主，细胞大量增殖、广泛浸润，抑制正常造血，是基于形态免疫表型、细胞遗传学和分子异常的白血病细胞。学、1．1

抗CD52单抗的靶向治疗

Campath21H对常规治疗

产生耐受的T幼淋巴细胞白血病的总有效率达76%，完全Campath21H对移植物抗宿主反应缓解的患者达60%，

（GVHD）也有较好的治疗效果［1］。Tibes等［2］对15例CD52阳性，复发性或难治性急性白血病（9例白血病和6例ALL）给予Campath90mg每周，共4～12周。结果2例（13%）取得了骨髓完全缓解。几乎所有患者发生骨髓抑其余不良反应包括肺炎（6例）、菌血症（11例）、霉菌血制，

症（2例）、巨细胞病毒激活（2例）。结论为单剂Campath治疗难治性急性白血病效果良好。1．2

BCRPABL融合基因的靶向治疗

Mullighan等［3］对

ARF）介导的肿瘤抑制和抗靶缺失CDKN2A/B（INK4A/B-abl融合基因做了一向治疗急性淋巴细胞白血病诱导bcr-定的研究，取得一些进展。Ploner等

［4］

有分子生物放大系数和BCL2L11/Bim和阻断PMAIP1/Noxa才能达到有效的治疗。临床与实验数据表明，激素诱导亲和抗凋亡BCL2家族成员依赖性途径。1．3

FLT3的靶向治疗

Stubbs等［5］研究的成功在阐明

［6］

FLT3在治疗ALL中的应用，并指出FLT3抑制剂可用于复方ALL治疗的前景。Reindl等

运用调节激活受体酪氨酸

激酶（RTK技术）对cDNA的300名急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）和ALL患者和82例白血病细胞系的筛选。结果确定了表达CBLDeltaexon8和CBLDeltaexon8在FLT3-WT-Ba/F3细胞生长因子诱导自身的FLT3独立扩散和激活下游目标信号转导和转录激活5（STAT5）和蛋白激酶B。结论为跨exon8/9基因突变发生在MDS的亚型与造血细胞转化组成激活FLT3途径。1．4

Lmo2基因的靶向治疗

VanVlierberghe等［7］研究了

［8］

单等位基因或等位基因LMO2表达有关LMO2在小儿T细胞急性淋巴细胞白血病的重要地位。Ryan等

研究表明

核蛋白质TAL1和LMO2在造血系统的发展，具有重要作用。但也往往异常激活T细胞急性淋巴细胞白血病。TAL1和LMO2内运作多蛋白-DNA复合物的调节基因表达在发展中血细胞。并证实了其中LMO2和调节转录TAL1都在正常血细胞的发展，并协同破坏E2A功能的T细胞，以促进白血病的发生。1．5

前凋亡蛋白Bim的靶向治疗

Bim在T、B淋巴细胞

［9］

均表达，但有的较强，有的较弱。Wang等发现经足够剂

BimI、BimEI量地塞米松处理，可使Bim三个异构体BimS、B淋巴瘤细胞开始凋亡的时刻被诱导，在T、转录抑制因子和蛋白合成抑制因子都可以阻断Bim表达，表明在GC作用的过程中Bim表达需要新的mRNA转录和新的蛋白合成，而且GC诱导Bim高表达足以在没有其他凋亡信号存在下诱导敏感的AII细胞凋亡，首次证实Bim可直接激发地塞米松诱导的凋亡。Leung等

［10］

对BCL2基因在糖皮

质激素诱导的细胞凋亡的急性淋巴细胞白血病中的作用。对GC的BCL2分子在全部淋巴母细胞和相应的体外模型进行系统的分析、表达、调控和功能整理。得出抗凋亡BCL2家庭成员，在不同的患者中，其感应的主要是BH3结构，只

作者简介：薛

），龙（1964-男，山西房山人，副主任医师

对激活的激酶途径促进

磷酸化和退化Bim新的机制化疗治疗T细胞急性淋巴细胞白血病进行了相关研究。20%T细胞急性淋巴细胞白血病