肿瘤的表观遗传学研究

中国肿瘤生物治疗杂志

8

[文章编号]　10072385X(2008)0120008206

ChineseJournalofCancerBiotherapyVol.15No.1Feb.2008

专家论坛

肿瘤的表观遗传学研究

Epigeneticsoftumor:mechanismsandtreatments

孙树汉(第二军医大学遗传学研究所、医学遗传学教研室,上海200433

)

[作者简介]　孙树汉,博士,教授,博士生导师,专业技术3级;现任第二军医大学遗传学研究所所长、

医学遗传学教研室主任,、、中华医学会医学遗传学分会常委、、、军队药品评审专家、上海交通大学BIO2X、。主持国”、、军队“十一五”攻关课题、上海30余项。先后获国家科技进步二等奖以及、5项;获新疫苗发明专利14项。主编《核酸疫苗》、《基因工程原理与方法、《现代生物工程》、《医学遗传学教程》等教材和专著多部。在JHepatol、MolImmunol、JGenMed、

Vaccine等重要专业杂志上发表科学研究论文200余篇,其中SCI收录论文70余篇。E2mail:shsun@vip.sina.com

[摘　要]　表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门学科。肿瘤的发生、发展不仅取

决于遗传因素,同时也受到表观遗传修饰的影响。表观遗传通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA等4种调控方式来实现对基因表达的控制,同时也就意味着异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生。肿瘤表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程,并具有一定的广泛性和组织特异性,因此对肿瘤的表观遗传学进行深入的研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都具有重要的指导意义。

[关键词]　肿瘤;表观遗传学;DNA甲基化;组蛋白修饰;染色质重塑;非编码RNA[中图分类号]　R730.2;Q75　　　　[文献标志码]　A

　　表观遗传的概念是在1942年由Waddington提[1]

出。目前,表观遗传通常被定义为DNA序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变,也就是说基因型未变化而表型却发生了改变,这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变,并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去。一般来说,细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很多调控基因表达的信息,虽然它们本身不会改变基因的序列,但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子间的作用,影响和调节基因的功能,并且通过细胞的分裂和增殖周期影响遗传,而这些都是属于表观遗传

[2]

学所研究的范畴。表观遗传对人体组织中多种类型细胞的生长和分化都是至关重要的,像X染色体失活等一些正常细胞生理过程都是由表观遗传所决定。但是随着环境的影响或者年龄的增长,细胞正常的表观遗传状态也会被打破,因此,在包括肿瘤细胞在内的控制细胞行为方面,表观遗传学扮演了

[3]

重要的角色。

表观遗传修饰主要包括DNA以及一些与DNA密切相关的蛋白质(例如组蛋白)的化学修饰,另外某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起着重要的作用。因此,表观遗传修饰能从多个水平上调控

基因的表达:(1)DNA水平,DNA共价结合修饰基团,使序列相同的等位基因处于不同修饰状态,例如DNA甲基化;(2)蛋白质水平,通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控,例如组蛋白修饰;(3)染色质水平,通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控,例如染色质重塑;(4)RNA水平,非编码RNA可通过某些机制实现对基

[223]

因转录以及转录后的调控,例如RNA干扰等。以上几个水平之间相互关联,任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。本文将从表观遗传学修饰的作用机制及其与肿瘤发生的关系、不同水平的表观遗传学修饰之间的相互调控以及肿瘤的表观遗传治疗等方面对肿瘤的表观遗传学进行讨论。

1　表观遗传学修饰及其与肿瘤发生的关系

1.1　DNA甲基化

DNA甲基化(methylation)是目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。通过将S2腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,并在DNA甲基转移酶

[基金项目]　国家重点基础研究发展计划(973)课题(No.2006CB504100).SupportedbytheMajorStateBasicRecearchDevelap2mentProgramofChina(No.2006CB504100)