药物多晶型的研究进展

药物 晶体 同质多晶 研究

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中国医院药学杂志2001年第21卷第5期ChinHospPharmJ,2001May,Vol21,No.5

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[收稿日期]2000201206

药物多晶型的研究进展

沈建林1,姜倩1,张钧寿2　(1.常州制药厂,江苏常州213018;2.中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)

[中图分类号]R944　　[文献标识码]A　　[文章编号]100125213(2001)0520304202

　　药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意,到

本世纪60年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关,而且有时影响药物的生物利用度和药效[1],因此得到越来越多的重视。

1　药物多晶型的基本概念

谱(IR)是由共价键运动能级跃迁的结果,共价键强度的改变

必然会导致多晶型IR光谱的改变,多晶型也IRⅠ和晶

[9]

型3(XRD)测定方法有;因为有机药物不容易得到足够,因此多采用粉末衍射法,即采用单波长多角度对

θ(θ为入射角)的样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/I0对2

θ、变化曲线,并可记录晶面间距d、I/I0等图谱信息。XRD就象晶型的“指纹”一样,不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面

夹角等不同,所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是,这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物Roxifiban,它的两种晶型的晶格参数比较接近,普通XRD难以鉴别;经采用同步加速X-光衍射(SynchrotronX2raypowderdiffraction)结合透射电子显微镜(Transmissionelectronmicroscopy)的办法,才能鉴别出两种晶型[10]。对于室温下不稳定的药物晶型,用控温X2粉末衍射法(X2ray

powderdiffractionversustemperature)还能观察到它们的相变

固体物质按其内部原子、晶型(包括假晶型)和无定形的规律,无定形则相反;、三斜等七个晶系作用,、共价键、范德华力等,、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体,而且多存在同质异晶即多晶型现象。

2　药物多晶型的鉴别研究

2.1　熔点和热分析研究　一般而言,多晶型由于晶格能差而存在熔点差异,比如头孢呋辛酯,它的α和β晶型,熔点分

[2]

别为205℃、175℃,卡托普利的两种晶型的熔点分别为

[3]

85℃和105℃。但也有多晶型熔点一样的情况,如卡马西平,用不同浓度的酒精重结晶得到A、B两种晶型,但它们

[4]

的熔点均为190～192℃。

熔点的测定方法一般用熔点仪法,更精确的是热分析法,常用的热分析方法有差示扫描量热法(DSC)、差示热分析法(DTA)、热重法(TG)、显微量热法(Thermomicro2scopy)[5]。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC对样品检测,晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127℃范围内有不同的吸、放热峰[6]。还有足叶乙苷,其B晶型的DSC图在250℃处出现一个放热峰,原因是在该温度时发生了由B到A的转型[7]。盐酸哌

β型和水合假晶型,DSC图表明它们的熔唑嗪多晶型有α型、

融吸热峰位置分别是280.10℃,280.87℃,279.41℃,其中假晶型在180.73℃处出现一个弱的放热峰[8],如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。2.2　红外吸收光谱研究　分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用,如氢键、络合作用,多晶型分子内共价键的电环境不一样,共价键强度也会有变化;而红外吸收光

化,ConflantPierre等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征[11]。2.4　其他鉴别方法　同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的,可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态,以快捷地鉴别某些药物的晶型[12]。另外,多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性,使各晶型具备个性化的核磁共振谱,NMR因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因,紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别[13]。所有这些方法都有各自的局限性,往往综合使用才能达到目的。

3　药物多晶型的转型

有机药物晶体大多是分子晶体,晶格能差较小,容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平[14]、法莫替丁[15]、西咪替丁[16]等药物;改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺[13]、巯基嘌呤[3]、氯霉素、尼莫地平等[14];研