药物多晶型的研究进展

药物 晶体 同质多晶 研究

中国医院药学杂志2001年第21卷第5期ChinHospPharmJ,2001May,Vol21,No.5

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磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素,还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素,在制备IR测定样品时发生转型,人工研磨得到Ⅰ晶型,机械研磨得到Ⅱ晶型[17]。

除了上述几种转型因素外,还有一些因素可导致转型。咖啡因Ⅰ型和Ⅱ型置100%相对湿度环境中,先快速吸附水份,再缓慢转变成水合物假晶型[18]。甲磺灭脓带2/3个结晶水所形成的假晶型在20%～30%相对湿度时即脱水成Ⅱ型。乙胺嘧啶A型升华析出B型[19]。

药物多晶型的转型有些是有利的,有些则反之,应采取措施对晶型进行积极的控制。如SMZ的Ⅰ型在水混悬剂中易转为Ⅲ型,加入甲基纤维素、PVP、明胶等高分子助悬剂和吐温280可以抑制其转型[20]。另外,为了改善有些难溶性药物的溶出度,提高生物利用度,可以采用固体分散体的办法,这一过程往往改变药物的晶型;晶体尼莫地平与PVP在二氯甲烷中共沉淀得到无定形物,X2衍射光谱的晶体峰全部消失,溶出度提高5倍[21],晶体马洛替酯用胶态二氧化硅共熔也可制得无定形固体分散体[22]。

4　药物多晶型对制剂的影响

4.1　对工艺的影响　药物晶体因为晶型不同可能带来晶形

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等理化性质的差异,有些会对制剂的工艺产生影响。晶形会

影响可压性、流动性等,一般认为,柱晶压片相对容易,针晶因吸附有空气直接压片后有弹性变化而易碎,至于片晶压片则易层裂。MartinoPDi等系统研究了对乙酰氨基酚多晶型的可压性,确认晶型Ⅱ最适合压片[23]。4.2　对稳定性的影响　低能量晶型称稳定型,,。4.3　　西咪替丁多晶型中,以A型疗效最好[24]的溶出度和生物利用度造成了差别。吲哚拉新的3种晶型α、β、γ型在磷酸盐缓冲液中的溶出度依次递增[25];消炎痛的γ晶型溶解过程均匀,避免了其它晶型溶解过快所引起的毒副作用。也可利用多晶型的溶解性差异来控制制剂的疗效特征,比如胰岛素锌,晶体溶解慢,无定型溶解快,通过调节两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂[20]。

5　药物多晶型的质量控制

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药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异,有的甚至带来毒副作用,因此各国药典开始对一些药物的多晶型进行质量控制。如卡马西平,中、美、英三国药典都通过IR标

[26～28]

准图谱对其晶型做了限定。IR不仅可用作药品的定性鉴别,还能对多晶型定量。中国药典用IR对甲苯咪唑混晶体中晶型A1定量控制,要求A1的含量百分比不得大于10%。另外,多国药典已开始列入XRD标准图谱以控制某些药品的晶型。

6　结语

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[收稿日期]2000203210

综上所述,药物多晶型的研究确实值得重视,在新药开发、重结晶工艺改进、制剂制备、原料或制剂的储存、质量检测的过程及临床应用的疗效中,都要考虑多晶型因素。参考文献:

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