多肽蛋白质类药物微球制备方法研究进展

多肽蛋白质类药物微球制备方法研究进展

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多肽蛋白质类药物微球制备方法研究进展

郭　辉１，黄　坚２

（１．福建省福安市医药有限公司，３５５０００；２．杭州中美华东制药有限公司，３１４０００）

［摘　要］　多肽蛋白质药物在人类疾病治疗中的作用日趋重要，开发多肽蛋白质类药物的微球给药系统，防止药物在体内很快降解，将药物有效递送至人体相应部位，这对多肽蛋白质药物的的开发和利用特别有意义。目前，微球制备中常用的方法有液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法和乳化交联法等。

［关键词］　多肽蛋白质；微球

［中图分类号］　Ｒ９４４．９　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００７）１０１２０２０２

　　随着生物技术的高速发展，

多肽蛋白质类药物不断涌现。这些活性大分子药物在治疗包括肿瘤、艾滋病、心血管疾病、传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、遗传性疾病等重大疾病方面具有无可比拟的优点。然而，多肽蛋白质类药物在常温下稳定性差，在体内易降解，半衰期短，在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和注射用灭菌粉末，给药途径单一，且需频繁给药。单一的给药途径和频繁给药不仅给患者造成诸多不便，也不能

满足日益增长的生物技术药物的临床应用需求［１］。如将大分

子药物通过可生物降解微球系统给药，不仅能有效防止药物在体内很快降解，还可能靶向送达体内有效部位，达到缓释长效目的。以下就近年来多肽蛋白质类药物微球制剂的国内外研究进展作一综述。１　载体材料　

按来源可分为天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料

［２］

。天然高分子材料包括淀粉、明胶、清蛋白、阿拉

伯胶、海藻酸及其盐类等。半合成高分子材料常用纤维素衍生物包括羧甲基纤维素（

ＳＣＭＣ）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（ＣＡＰ）、甲基纤维素（ＭＣ）、乙基纤维素（ＥＣ）、羟丙甲纤维素（ＨＰＭＣ）等。合成高分子材料主要为聚酯类，如聚乳酸（ＰＬＡ）、乳酸／羟基乳酸共聚物（ＰＬＧＡ），此外还有醋酸醋酸乙烯共聚物、聚合酸酐等。２　制备方法　

要成功开发一种蛋白质药物的微球给药系统，不仅要求有适宜的载药量，合适的粒径分布范围，而且要求所包封的蛋白质药物稳定，可控制释药速率，突释小。微球的制备方法对微

球上述特性有着非常重要的影响［１］

。目前微球制备中常用的

方法有液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法和乳化交联法，近年又发展了新的微球制备技术，如采用低温喷雾提取法和超临界流体技术。

２．１　液中干燥法　常用Ｗ／Ｏ／Ｗ复乳法。其主要工艺过程是：将蛋白质药物的水溶液加入到高分子材料的有机溶剂中，超声或搅拌后制成初乳，将初乳转移到另一含有乳化剂的水相中制成Ｗ／Ｏ／Ｗ型复乳，不断搅拌萃取挥发有机溶剂，使高分子材料固化成球，最后收集微球，洗涤，干燥。

这一方法的优点在于蛋白质溶液以水溶液的形式被包封，使工艺放大成为可能，并且可以得到较高的包封率和收率。不

［收稿日期］　２００６１２２０

［作者简介］　郭　辉（１９６１－），男，福建福安人，药师，从事医药营销及管理工作。电话：（０）１３９０５０３３６７５。

利之处是制备过程相对繁琐，受高分子材料性质的影响较大。工艺中其他影响因素包括内水相体积、油相体积、内水相和外水相比例、制备初乳和复乳的搅拌条件、蛋白质浓度等。此外，

制备过程中许多步骤均可能会使蛋白质结构发生改变［１］

。

以Ｗ／Ｏ／Ｗ复乳法包封蛋白的有：小分子多肽及寡肽的

ＰＬＧＡ微球［３］；ＩｇＧ的右旋糖苷微球［４］；ＯＶＡ的ＰＬＧ微球［５］；ＢＳＡ的ＰＤＬＬＡ微球［６］；ＢＳＡ的ＰＣＬ微球［７］；亮丙瑞林缓释微球［

８］；降钙素丙烯酸树脂微球［９］；ＨＳＡ的ＰＥＬＡ微球［１０］

。２．２　喷雾干燥法　喷雾干燥法的主要工艺过程是将高分子材料溶于挥发性溶剂中，如二氯甲烷、丙酮等，药物以固体粉末形式通过高速匀质机分散到高分子材料的有机溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流使溶剂迅速挥发，得到固化微球，真空干燥除去残留溶剂。这一制备工艺与其他相比最大的优点在于受高分子材料性质的影响较小，批间重现好，包封率高，微球粒径大小均匀，可控制粒径范围和释药速率。其缺点是仪器设备投资较大，蛋白质药物在均匀分散到高分子材料有机溶液前需雾化冻干成粉末，以减小蛋白质颗粒的大小；制备过程中

也有可能造成微球粘连以及敏感蛋白质药物的变性失活［１］

。

利用该法包封蛋白的有：重组人促红细胞生成素（ｒＨＥＰＯ）

［１１］

和Ｌ乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）［１２］

。

２．３　相分离法　相分离法是制备微球的主要工艺之一，其工艺基本步骤为：在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液，通过降低温度、调节ｐＨ值或加入脱水剂、非溶剂等方法，使高分子材料溶解度降低而从溶液中析出，最后固化成球。相分离过程主要用于水溶性药物，如：蛋白质、多肽、疫苗等。常用的有机溶剂有：二氯甲烷、乙腈、醋酸乙酯和甲

苯。制备过程受高分子材料影响较大，还有溶剂残留问题［１］。胸腺肽微球［１３］、促肝细胞生长素微球［１４，１５］和胰岛素微球［１６］的

制备采用溶剂非溶剂法。

２．４　乳化交联法　该法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点，交联制得微球。这些高分子材料包括明胶、壳聚糖和蛋白质类等，交联剂用戊二醛、甲醛等，由于交联剂中的醛基可以和高分子材料的氨基发生缩合作用使微球固化，药物则溶解或者分散在材料溶液中。

以该法包封蛋白质的主要有ＢＳＡ海藻酸钠微球［１７～２０］、胸腺肽明胶微球［２１］等。

２．５　低温喷雾提取法　这是一种比较新的制备微球的方法。其操作为：将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品与高分子材料二