3种中药成分对大鼠CYP3A4酶代谢的影响

第34卷第13期

2009年7月

Vol.34,Issue　13

　July,2009

3种中药成分对大鼠CYP3A4酶代谢的影响

沈国林,梁爱华

1

13

,赵雍,曹春雨,刘婷,李春英,OddGeorgNilsen

(1.中国中医科学院中药研究所,北京100700;

11112

2.挪威科技大学医学院癌症研究与分子医学系,挪威)

[摘要]　目的:探讨3种中药成分(延胡索乙素、甲基莲心碱、三七总皂苷)对CYP3A4酶代谢活性的影响,以了解中药与CYP3A4酶底物联合用药时可能产生的相互作用。方法:采用超高速离心法制备大鼠肝脏微粒体,建立体外肝脏微粒体混合

酶代谢体系。以睾丸酮作为底物探针,用HPLC建立检测CYP3A4酶代谢活性的方法,分别考察体外代谢体系的最适宜底物浓度、代谢时间、pH、孵育温度以及磷酸盐浓度。在确定的条件下,将3种中药成分稀释成不同浓度,分别与睾丸酮共同孵育β2于肝微粒体代谢体系中,测定在有或无中药成分存在下代谢产物6羟基睾丸酮的产生量,以评估中药成分对CYP3A4酶代谢β2的影响。结果:在肝微粒体孵育体系中,睾丸酮代谢为6羟基睾丸酮最适宜的体外代谢条件为底物浓度200μmol L-1,代谢时间315h,pH710,孵育温度37℃,磷酸盐终浓度011mol L-1。延胡索乙素和三七总皂苷均对CYP3A4酶的抑制作用较

-1

弱,IC50>100μmol L-1,甲基莲心碱有一定的抑制作用,IC50为(4715±213)μmol L。结论:CYP3A4酶代谢无明显影响,提示这2种中药成分与CYP3A4,药物相互作用。

[关键词]　睾丸酮;肝微粒体;药物相互作用;;　　当2种或2,,甚至出现未预期的毒副作用或不良反应。近年发现,药物相互作用是临床上产生严重不良反应甚至死亡的主要原因之一。药物相互作用可以发生在吸收、代谢、排泄、蛋白结合等不同环节,其中药物代谢性相互作用主要是由细胞色素P450酶(CYP450)介导的。CYP450是最重要的药物代谢酶系,超过300种药物是通过CYP450代谢的。而在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族,CYP3A4参与

[1]

是CYP3A4的抑制剂。因此研究药物对CYP3A活性的影响对于预测其与其他药物发生药物相互作用的可能性有着重要的意义。睾丸酮可特异性地通

β2过CYP3A4代谢发生6羟基化反应,利用睾丸酮作为特异性探针底物

[6]

[5]

,研究其他药物对CYP3A4酶

介导的睾丸酮代谢的影响,可以评估该药物与

CYP3A4底物发生药物相互作用的可能性。本研究采用大鼠肝微粒体混合酶体外代谢体系,以睾丸酮为探针,建立HPLC检测CYP3A4酶代谢活性的方法,并利用该体系研究了3种中药成分对CYP3A4酶活性的影响,以初步评估这3种中药成分与CYP3A4底物合用时产生药物相互作用的可能性。1　材料1.1　仪器

约50%的药物代谢。对CYP3A4活性具有明显

影响的药物与CYP3A4底物联合应用时,可能会导

[2]

致临床上出现严重的药物相互作用。近年来,有些临床案例提示,某些来源于植物的产品同样可与药物产生相互作用,导致严重的后果。文献报道,有过敏性鼻炎的患者在服用抗过敏药物(特非那定)的同时饮用了葡萄柚汁(又称胡柚汁),结果

[4]

导致特非那定中毒死亡。经研究发现,葡萄柚汁

[3]

[2]

高效液相色谱2695(美国WARTERS公司),紫外检测器2487(美国WARTERS公司);美国AvantiJ230I超高速离心机[贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司];日本MDF2U50V超低温冰箱(-80℃)(北京鑫瑞驰科技发展有限公司);色谱柱SupelcoSupelcosil(LC218)(北京汇德易公司)。1.2　动物

[收稿日期]　2008210215

[基金项目]　国际科技合作项目(2006DFA31760)

[通信作者]　3梁爱华,Tel:(010)64288601,E2mail:liangaihua@si2na.com

健康Wistar大鼠,SPF级,雄性,体重200～210g,由军事医学科学院实验动物中心提供,合格证号

1705