血管生成拟态的形成机制及其调控因素与临床意义

血管生成拟态研究进展

综述

血管生成拟态的形成机制及其调控因素与临床意义

李杰。马晓洁谭榜宪综述

【摘要】

血管生成拟态（ＶＭ）能促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。ＶＭ的形成机制与上皮细胞激

酶、脂酰肌醇－３激酶、缺氧诱导因子１等多种蛋白分子相关，局部微环境也是重要的调控因素。

【关键词】新生血管化，病理性；肿瘤；缺氧诱导因子ｌ；血管生成拟态

Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙ

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ＭＡ施∞伽，ＴＡＮ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ

Ｂａｎｇ－ｘｉａｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｍ

ｏｆ

Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，筋２ｉ咖Ｈｏｓｐｉｔａｌ矿Ｎｏｒｔｈ

Ｓｉｃｈｕａｎ

ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，

Ｎａｎｃｈｏｎｇ６３７０００，Ｃｈｉｎａ

ａｕｔｈｏｒ：ＴＡＮ晚增一ｘｉａｎ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｈｘ＿ｎｓｍｃ＠１２６．ｃｏｒｎ

Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｍｉｍｉｃｒｙ（ＶＭ）Ｃａｌｌｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｅｆｏｒ－

ｍａｔｉｏｎｏｆＶＭｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｋｉｎａｓｅ，ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３ｋｉｎａｓｅ，ａｎｄ

ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１．ＬｏｃａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｓｏｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇａｄａｔｉｎｇＶＭｆｏｒｍａｔｉｏｎ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｍｉｍｉｃｒｙ

Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ

１；Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ

血管生成拟态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙ，ＶＭ）管道壁由肿瘤细胞而非血管内皮细胞围成，外附过碘酸雪夫反应（ｐｅｒｉｏｄｉｃ

ａｃｉｄ

要的意义。

ＶＥ．ｃａｄｈｅｒｉｎ是一种内皮细胞特异性钙黏蛋白，对血管的形态和稳定性起重要作用，能将ＥｐｈＡ２局限于恶性黑色素瘤细胞与细胞问的黏着区，有利于ＥｐｈＡ２与其配体ｅｐｈｒｉｎＡｌ相互作用，引起ＥｐｈＡ２磷酸化，若敲除ＶＥ—ｃａｄｈｅｒｉｎ，ＥｐｈＡ２在细胞表面将重新分配，其磷酸化也受到抑制Ｌ２Ｊ。ＥｐｈＡ２是酪氨酸蛋白激酶的一个受体，它在恶性黑色素瘤ＶＭ集中区域过表达，Ｍａｒｇａｒｙａｎ等口１在体外黑色素瘤细胞株研究和小鼠体内研究均证实下调ＥｐｈＡ２的表达，能导致肿瘤细胞侵袭性、增殖能力、集落形成受到抑制，并且黑素瘤细胞不能再形成ＶＭ。ＥｐｈＡ２是ＶＭ形成过程重要的起始调节物。

磷酸化的ＥｐｈＡ２能进一步促进ＦＡＫ磷酸化，活化的ＦＡＫ能依次激活多种信号途径，促进包括细胞的生存、转移和侵袭等多种不同的细胞过程发生，

ｓｅｈｉｆ，ＰＡＳ）染色阳性的细胞外

基质，血液能在该管道中循环。在卵巢癌、炎性乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均证实ＶＭ的存在，多数研究结果提示ＶＭ可能促进肿瘤患者预后不良。ＶＭ的形成机制较为复杂，尚未完全阐明，探明ＹＭ形成机制和临床意义成为目前的研究热点。

１

ＷＭ的形成机制

Ｈｅｓｓ等…提出了一个调控ＶＭ形成的假想分子

信号传导途径模型。在该模型中，上皮细胞激酶（ＥｐｈＡ．２）、血管上皮钙黏附素（ｖａｓｃｕｌａｒ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｄｈｅｓｉｏｎ

ｒｅｇｕ－

ｅａｄｈｅｒｉｎ，ＶＥ．ｅａｄｈｅｒｉｎ）、黏附斑激酶（‰ａｌ

ｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）、细胞外调控激酶１／２（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

１／２，Ｅｒｋｌ／２）、磷脂酰肌醇．３激酶（ｐｈｏｓ－ｋｉｎａｓｅ。Ｐ１３Ｋ）、基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ

ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）、层黏连蛋白（ｈＩ）－５啦等多

种因子与ＶＭ形成相关。该模型能较好地将各种相关因子整合在一起，对ＶＭ形成机制的研究具有较重

Ｕｕ等Ｈ１报道胶质瘤中的Ｅｐｈｒｉｎ－Ａ１能抑制ＥｐｈＡ２的

表达，导致ＦＡＫ表达受到抑制，并最终影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。Ｈｅｓｓ等”１研究证实，在侵袭性黑色素瘤中表达ＦＡＫ相关非激酶蛋白（ＦＡＫ．ｒｅｌａｔｅｄｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅ，ＦＲＮＫ），导致ＶＭ形成、肿瘤的侵袭和转移都受到抑制，说明ＦＡＫ是ＶＭ形成信号传导途径中重要的调节物。活化的ＦＡＫ可以促进Ｅｒｋｌ／２活

ＤＯＩ：１０，３７６０／ｃｍａ．ｊ。ｉｓｓｎ．１６７３．４２２Ｘ．２０１０．０８．００６作者单位：６３７０００南充，川北医学院附属医院肿瘤科通信作者：谭榜宪，Ｅ．ｍａｉｌ：ｔｈｘ．ｎｓｍｃ＠１２６．ｃｏｍ

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