乙酰胆碱酯酶与老年性痴呆关系的研究进展

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乙酰胆碱酯酶与老年性痴呆关系的研究进展 李前朱振霞孙曼霁。 (事医学科学院毒物药物研究所，北京 1 0 5 ) 军 0 8 0 [图分类号] R5 2中 9[献标识码]文 A [章编号]文 1 0—2 2 ( 0 2 0—3 50 0 59 0 2 0 ) 40 2 2

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概 况

风险性，可能与神经营养缺失，毒性感染有关。 D病人的也病 A脑组织神经元内大量出现双股螺旋细丝和细胞外间隙淀粉样肽 ( ea的沉积的病理改变是 AD的两个主要病理特征。 Ah t)

面对人口老龄化的世界性难题，年疾病的防治是刻不容老缓的，这不仅是一个医学问题也是一个社会问题。痴呆多见于老年人，数人估计 6多 5岁以上的老人中重度痴呆为 5~ 8,

神经纤维缠结主要与 tu蛋白及微丝骨架蛋白有关，目前认为 a

其中老年性痴呆病人约占半数。在美国，老年性痴呆是引起死亡的第 4原因 (心脏病，癌，中风之后 )位在，每年死于老年性痴呆的超过1人， O万可见老年性痴呆已成为现代社会中主要致死疾病之一“。因此对老年性痴呆的研究是十分必要的，不仅 具有巨大的社会效益而且明显减轻国家和家庭的经济负担。 1 1老年性痴呆病理特征皇家医师学院定义痴呆是指大 .脑皮层高级功能后天性全面损害 (括记忆力，理日常生包处活问题的能力，已学得的感觉运动技能的运用学习能力，会 社

可能与信号传导通路中磷酸激酶有关。细胞外间隙 p淀粉样肽 - 的沉积的病理改变目前大多数人认为与 Ah t的前体蛋白 ea

( P)的异常代谢直接相关。 AP 2老年性痴呆与乙酰胆碱醋酶的关系

21 .

淀粉样斑块内及周围的乙酰胆碱酯酶的细胞毒性

淀粉样肽的沉积在 AD病人脑内是由淀粉样肽核心与一些蛋

白质组成的，其中包括乙酰胆碱酯酶。。通常乙酰胆碱酯酶活

技能的正确使用，言和交流的整体功能，情感反应

的控制 )语， 但不存在确定的意识障碍。种病情通常呈进行性发展，不这但 一

性在 AD脑中的大部分区域都较低，但在淀粉样斑块内及周 围的乙酰胆碱酯酶活性增加。。有人发现 A E启动 p淀粉样 Ch -肽组装成 Ah t纤丝， ea可与单体，聚体，四聚体，聚 ea Ah t二八 体的 AC E组成复合物“。经体外实验发现 A h和 Ah t h CE ea的复合物比单独的 A ea丝更具有细胞毒性。。 h t纤 2 2 AD疾病中乙酰胆碱酯酶的糖基化异常 . AD病人的脑

定都是不可逆。老年性痴呆又称阿尔兹海默病 ( ) AD,是一 改变为基础的一种痴呆，现为神经元胞内出现神经元纤维缠表

种进行性的神经逼变性疾病，组织选择性损害和特征性病理 以

结和胞外出现老年斑的病理特征。 1 2老年性痴呆与胆碱能系统的关系 AD的神经病理引起 .

脊液中的 AC E与两种凝集素 (刀豆凝集素和麦胚凝集素 ) h伴 的结合不同于正常对照。脊液和脑中存在 AC E的多种分子脑 h型，脑脊液中的 G2 a和 Gl子型的糖基化与 AD的额叶皮层 a分中 A E糖基化也发生改变，但在小脑中没有改变，同时相应 Ch在低分子型 ( O2和 G1 )AC E的比率上有所增加，表明 A h这 D的 AC E糖基化改变了，而且 AD脑脊液中 AC E糖基化的改 h h 变可以反映脑中 A E分子型分布的改变。因而 AC E的糖基 Ch h化可能可作为诊断 AD的 Mak r。在过量表达 Abt r e ea的转基因鼠模型。中，脑内以盐提取的 AC E分子型和两性单体型 h

特异性组织学变化，绝大多数病例中，大量的老年斑遍布大脑 皮层和许多脑深部核团，并伴有大量包含神经纤维缠结的细

胞。分散的深层核团伸向大脑皮层的许多系统中，碱能、从胆去 甲肾上腺能，5羟色胺能系统均表现异常，表现为皮质下核团一

的退变性病理性改变以及皮层的神经化学缺损，神经递质水平，与递质有关的酶，代谢产物普遍降低。这些异常中，有证 据显示胆

碱能系统异常也许与疾病的痴呆特征关系最为密切，

许多报告都证实胆碱能异常在 AD中的重要意义。生化方面表现为大脑皮层中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶 (别是酶的特 1 sG4子型水平的下降 ) 0分 .同时也表现为乙酰胆碱的水平及 合成的异常，及高亲和力胆碱摄入减少。是一种主要涉及以 AD

( a Gl )的 AC E也增加，但其他分子型的表达量没有改变。 h AC E的凝集素结合实验表明转基因鼠的糖基化体系有改变， h 这与 AD病人的额叶皮层中所观察到的结果也一致。AC E各 h分子型表达水平的变化和糖基化系统的变化可能与 AD中AP P代谢的异常直接相关。 2 3乙酰胆碱酯酶异常导致 AD病的可能机制有人认为 . Ah t ea中的 AC E具有蛋白酶/酶的作用，直接参与 AP的 h肽 P加工，与神经元的生长相关。Ab t是 AP ea P C端中的一个 3 9~4 3个氨基酸的肽，有重要的生理功能，维持神经功能不具是

记忆力损伤的疾病，胆碱能损伤确凿证明了胆碱能系统在记其忆功能中的确起关键性作用。 1 3 AD的生理生化机制引起 AD的生理生化机制目前还 .

不清楚，与 AD相：因素很多，可能有内在的基因遗传上的 的

1烟台山医院心血管内科 2审校者

可缺少的多肽。Ah t低浓度条件下能抑制胆碱乙酰转移酶 ea在

作者简介：李

前，女，3 2岁，博士，助理研究员，研究方向酶学研 究 (碱能系统中胆碱脂酶和胆碱乙酰转移酶的分子生物胆学和生物化学研究)

活性，使 Ac h合成减少，但不影响胆碱酯酶的活性。。低浓度 的 Ab t无神经毒作用，只是作为胆碱能神经元功能的调节 ea并 物。当胆碱能神经元缺乏胆碱时，神经元通过膜磷酰胆碱分解