肠道菌群与肝病关系的研究进展

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综述

肠道菌群与肝病关系的研究进展

吴文明

李帆杨云生

人体肠道在长期进化过程中形成大量正常菌群，以革

兰阴性的专性或兼性厌氧杆菌为主。这些菌群在肠道中

占据无数生态位点，其与宿主问通过特定的方式进行作用，形成与宿主体内、体表相应的生态空间结构正常的相互作用的生理性统一体，发挥营养、免疫、代谢等一系列生理作用［１］。肠道与肝脏有密切联系，主要由其独特的解剖结构所决定，肝脏是结肠和小肠静脉７０％血流通过门静脉

流人的第１个肠外器官，易受来自血流中肠腔细菌产物的影响ｒ２。。正常情况下，少量移位细菌产物抵达肝脏，但由于肝脏免疫系统对其耐受，故可避免有害反应，也就是常说的“肝耐受（１ｉｖｅｒｔｏｌｅｒａｎｃｅ）”［３］。在肝脏疾病条件下，这种耐受被打破，肝功能降低，炎性反应被激活，加上肠源性

因素的参与，进一步加剧了病理进程。掌握肠道菌群在肝脏疾病状态下所扮演的角色，可为临床预防及治疗提供新

的模式，故现将目前有关的研究进展作一综述。

一、肠道细菌与非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ

ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＮＡＦＩ．Ｄ）

目前对ＮＡＦＬＤ患者肠道菌群构成及其在脂肪肝形成

中所起的作用尚缺乏相关研究。不少课题都聚焦于和

ＮＡＦＬＤ有重要关联的肥胖研究，可发现在门分类水平上，ＮＡＦＬＤ患者肠道硬壁菌门增加，拟杆菌门减少［４Ｊ。肠道

菌群失衡可引起肝脏脂肪重新合成，无菌鼠中可检测到肝

三酰甘油水平倍增，且伴随胆固醇反应元件凝结蛋白

（ｓｔｅｒｏｌ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ

ｅｌｅｍｅｎｔ—ｂｉｎｄｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＲＥＢＰ１）

ｍＲＮＡ水平上升，两者对肝脏脂肪重新合成的脂肪酶起正向调节作用［５１。肠道菌群对ＮＡＦＬＤ的作用可能通过其促

炎代谢副产物来实现，内毒素及低度炎性反应可在ＮＡＦＩ，Ｄ及非酒精性肝炎（ｎｏｎ

ａｌｃｏｈｏｌｉｃ

ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，

ＮＡＳＨ）患者中增加。尽管一些临床试验证实在２型糖尿

病、ＮＡＦＩ。Ｄ、ＮＡｓＨ患者体内存在过高的脂多糖水平，但

是仍需要进一步研究ＮＡＦＩ。Ｄ时肠上皮屏障的完整性及其在疾病进程中的作用［６］。

小肠细菌过度生长（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｃｔｅｒｉａｌ

ｏｖｅｒ

ｇｒｏｗｔｈ，ＳＩＢＯ）与ＮＡＦＬＤ的病因也存在关联，肠道细菌通过内源性产物乙醇及合成代谢物乙醛对ＮＡＦＩ。Ｄ起作用。乙醇的缓慢转运促进脂肪变及活性氧累积，导致肝损

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—１４３２．２０１３．０７．０２３作者单位：１０００３９北京，解放军总医院消化内科

万方数据

伤口ｏ。除了代谢物乙醛外，Ｐｒｏｂｅｒｔ等阳一发现在粪便中还存

在超过３００种挥发性有机化合物（ｖｏｌａｔｉｌｅ

ｏｒｇａｎｉｃ

ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＶＯＣ）。大部分ＶＯＣ起源于肠道细菌代谢产

物，剩余部分来自宿主代谢、饮食及环境。持续不断产生

的低浓度ＶＯＣ经过肠黏膜吸收和（或）门静脉循环对肝脏

产生类似乙醇的毒性作用。以上研究为肠道菌群作为治

疗ＮＡＦ！。Ｄ的潜在方向提供了强有力的依据。

二、肠道细菌与肝硬化

肝硬化代表慢性肝病的终未期，以晚期肝纤维化、肝

实质结构紊乱及肝细胞结节状再生为特征，其改变了血流

动力学，长期发展可引起肝功能衰竭。由肠道菌群移位所宿主免疫缺陷、肠黏膜屏障渗透性增高、肠细菌过度生长处理的肝硬化大鼠模型中，菌群移位发生率增加，血清中

菌簇数及Ｇ蛋白耦联受体一４（Ｇ

ｐｒｏｔｅｉｎ

ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－４，

菌群移位的过程。这些研究说明了在此模型中菌群变化

及相关炎性反应因子在菌群移位发展中所起的作用。Ｓｅｋｉ等口们研究显示，肠道菌群来源的脂多糖及Ｔｏｉｌ样受体

（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＩ。Ｒ）为模式识别受体，能识别病原相

ｆａｃｔｏｒ８８，ＭｙＤ８８）、激活干扰素调节因子（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ，ＩＲＦ），引发肝硬化的内在免

肝硬化状态下的肝功能减退及胆道梗阻引起胆汁分

多［１“。在其他一些大鼠肝硬化模型中，革兰阳性厌氧梭菌

三、肠道菌群与酒精性肝病

酗酒人群中，约３０％可发展为酒精性脂肪性肝病

（ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＬＤ），乙醇及其代谢产物乙

ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ一１，ＺＯ－１）

致的细菌感染可为肝硬化失代偿期的并发症，常认为其与

相关，并在一些实验性肝硬化模型中得到证实凹］。ＣＣＩ。预

相应的促炎因子ＴＮＦ—ａ、ＩＩ。一６表达增加．伴随梭状芽孢杆ＧＰＲ４）表达减少。后者主要参与募集多形核白细胞阻止

关分子、信号转接分子及髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ疫反应，影响肝硬化进程。

泌减少，可致细菌过度生长，加上肝硬化门静脉高压影响

肠道动力，能改变肠道菌落组成成分。目前对与肝硬化相

关的肠道菌群基因组改变过程还不明确。对乙型肝炎及

酒精性肝硬化患者粪便基因组分析显示，致病性菌如肠杆菌科、链球菌科增加，益生菌如双歧杆菌、毛螺菌减少…］。

而ｅｅｌ。诱导建立的大鼠肝硬化模型中可发现肠杆菌科增

属减少，需氧／厌氧细菌比增加口”。

醛直接导致紧密连接相关蛋白（ｚｏｎｕｌａ