细胞凋亡抑制蛋白IAP家族与卵巢癌关系研究进展

生物化学与分子生物学,细胞生物学,免疫学

一670一

重庆医科大学学报2007年第32卷第6期(JournalofChongqingMedicalUniversity2007.V01.32No.6)

综述

文章编号:0253—3626(2007)06—0670—03

细胞凋亡抑制蛋白IAP家族与卵巢癌关系研究进展

黄谟婉综述,马

英审校

(重庆医科大学附属第二医院病理科,重庆400010)

【中国图书分类法分类号】R730;RTll.75【文献标识码】A【收稿日期】2006—12—15

抗凋亡作用在肿瘤发生、发展和耐药方面起重要作用,细胞凋亡调节的改变可能是肿瘤化疗耐药发生的原因之一,而诱导肿瘤细胞凋亡和增强化疗药物的敏感性成为近年来肿瘤治疗的重要策略。卵巢癌在妇科恶性肿瘤的死亡率中高居首位,5年生存率仅为20%~30%,肿瘤化疗耐药是其主要原因之一。因此,克服肿瘤化疗耐药成为卵巢癌治疗的关键。新发现的一类细胞凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor

ofapoptosis

端有1个RING指结构域。hILP一2基因定位于19q13.3~13.4,包含1个BIR结构域和1个C一末端RING结构域。c—IAPl和c—IAP2基因定位于染色体11q22~23位点,N末端有3个BIR,C末端有1个RING指结构域。ML—lAP基因定位于染色体20q13.3,包含1个BIR结构域和1个C一末端RING结构域。NAIP基因定位于染色体5q13.1,含有3个BIR结构域,没有RING结构域。Survivin基因位于染色体17q25。BRUCE除了含有BIR结构域外,还有UBC结构(u—

biquitin—conjugating)。

proteins,IAPs),其功能包括调节凋亡、细胞周期、细胞内信号转导。因其抗凋亡功能远强于Bcl一2家族…而成为近年来研究的热点。现就IAPs与卵巢癌的关系综述如下。

XIAP为普遍表达蛋白,在除外周血淋巴细胞外的所有成年人、婴儿组织均有表达。hlLP一2目前只发现在睾丸组织

1

人类lAPs简介

中表达。c—IAPl,c—IAP2在肾、小肠、肝、肺高表达,而在中枢神经系统低表达。ML—IAP在大多数正常成人组织中(除胎盘)

1.1人类lAPs成员结构及在人体组织中的表达

IAPs是1993年Crook等[21首先发现并从杆状病毒中分离出,此后在酵母、昆虫、人和其它哺乳动物组织中都有发

都不表达,但在发育的胎儿组织和一些癌细胞系中表达,其中黑色素瘤细胞株中表达水平最高。NIAP在成人肝及胎盘中的表达较成人脑组织的高。Survivin在胚胎和发育的胎儿组织中广泛表达,在终末分化的成人组织中不表达,而在人类各种肿瘤组织中广泛表达。BRUCE在哺乳动物的各种组织中广泛表达。

1.2

现。至今已发现8个人类IAPs家族成员:X—linkedIAP(XI—

AP/hILf)/MIHA/BIRC4),hlLP一2(TS—IAP),cellularIAPl(c—I—APl/HIAP2/MIHB/BIRC2),cellularIAP2(c—IAP2/HIAPl/MI—

HC/BIRC3),melanoma—associated

IAP(ML—IAP/Livin/KIAPl/

IAPs抑制细胞凋亡的主要机制

BIRC7),neuronal

apoptosis

inhibitor

protein(NAIP/BIRCl),

repeatcontmning

u—

1.2.1直接抑制半胱氨酸蛋白酶(Caspase)或procaspase

多数IAPs成员能够直接抑制caspase家族成员介导的蛋白酶级联反应过程中位于下游的效应caspase一3,cas—pase一7,caspase一9活性。①在Fas/caspase一8诱导的死亡受体途径中,IAPs能通过其BIR区阻断由caspase一8激活的下游

Survivin(TIAPl/BIRC5),和BRUCE(BIR

biquitin—conjugatingenzyme)(Apollon/BIRC6)。lAP主要有3个结构域,即BIR、RING、CARD结构域。其中,BIR结构域全称为杆状病毒IAP重复序列(Baeulovirus

IAP

repeat),为I—

AP抑制细胞凋亡所必需,所有IAP家族成员至少含有一个BIR,大多数含有3个BIR。RING结构是一个位于IAPs

C一

效应caspase一3、7的活化。②在线粒体途径中,细胞色素C从

线粒体膜间隙释放到胞浆后,与胞浆中的凋亡蛋白激活因子1(Apoptotic

proteaseactivating

末端的锌指样结构单元,一般认为其缺失与否对IAPs的凋

factor,Ap小1)结合,形成多聚

亡抑制作用并无影响,但对于果蝇体内IAPs(DIAP)该结构

域缺失却会显著影响对凋亡的抑制功能。CARD结构域则是位于IAP分子BIR与RING结构间的一段序列,仅有人类c—IAPl、c—IAP2包括此结构,该结构与抑制凋亡是否相关目前尚未确定。

XIAP基因定位于染色体Xq25,N末端有3个BIR,C末

作者介绍:黄谟婉(1979一),女,硕士,

主要研究方向:宫颈癌细胞学。

复合体,这种多聚复合物充分聚集胞质中的procaspase9,并导致其自动活化成caspase一9,然后启动级联反应,继续活化下游的caspase一3和caspase一7。IAPs直接结合proeaspase一9,从而阻断caspase一9活化;结合并抑制caspase一3活性,同时也阻止caspase一3激活procaspase一9E31。1.2.2作用于肿瘤坏死因子Tumor介导的信号转导途径

necrosis

factor,TNF)受体

TNFR超家族成员之一——肿瘤坏死因子受体1(Tumor

necrosis

factor

receptor

1,TNFRl)与死亡相关蛋白TRADD

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