环氧化酶2及其选择性抑制剂与肿瘤演变的研究进展

环氧化酶 选择性 抑制剂 肿瘤 进展

·174·中华普通外科学文献（电子版）2012年4月第6卷第2期ChinArchGenSurg（ElectronicEdition），April2012，Vol6No．2

·讲座与综述·

环氧化酶2及其选择性抑制剂与肿瘤演变

的研究进展

徐丽综述鲍红光审校

早在1988年一项流行病学研究报告发现,长期使用非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)可以抑制结肠癌的发生、发展[1];新近的研究证据表明环氧化酶2(COX-2)参与了肿瘤发生、发展中的许多生物学进程[2]。不同于以往的以核苷酸代谢为抗癌核心的理念,COX-2成为了肿瘤防治的新靶点。大量的流行病学和临床研究结果证实,COX-2及其催化产生的前列腺素产物与肿瘤的演变密切相关,选择性COX-2抑制剂可能阻碍着恶性肿瘤的发展[2]。

一、环氧化酶(COX)和COX-2

COX是合成前列腺素(PGs)过程中重要的限速酶,它可以催化花生四烯酸(AA)转化为各种内源性的前列腺素(PGs),参与了机体的各种病理生理过程,如肾血流量的调节、血小板聚集、排卵、免疫反应、发热、疼痛、炎症反等[3]。目前的研究已发现了3种COX亚型,包括了组织固有管家酶COX-1、诱导酶COX-2和新近发现的被认为是COX-1的剪接体COX-3[4]。

COX-2属于诱导酶,正常情况下,只在中枢神经系统、肾和精囊组织中表达。可被多种诱导因子刺激而在炎症部位大量合成。表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、炎症细胞因子(白细胞介素2、肿瘤坏死因子等)、内毒素、一氧化氮、紫外线B等可以诱导COX-2的表达。COX-2启动子低甲基化[5]、转录因子NF-κB表达上调[6]、RAS和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号刺激[7]、P53突变都可以促进COX-2在肿瘤形成过程中的表达。

二、COX-2在肿瘤形成过程中的作用机制

(一)前致癌物的活化

COX-2具有环氧化和过氧化酶活性,它通过过氧化反应,激活环境及食物中的多种前致癌物,从而直接激活癌基因或引起抑癌基因突变而导致肿瘤的发生[8]。苯并α芘———存在于烟草中的一种多环芳烃类化合物,被COX水解后转变成二羟基化合物(二羟二醇),经细胞色素P4501A1(CYP1A1)再一次环氧化形成致癌物二醇环氧化物,具有显著的致癌和诱变作用[9]。

(二)刺激肿瘤细胞的增殖与分化,促进肿瘤的发生

COX-2可以刺激肿瘤细胞的增殖,主要是由其催化产物PGE2作用的结果。PGE2与内源性致热源(EP)受体通过G-蛋白偶联受体(GPCR)横向激活同位于细胞膜上的EGFR[10-11],EGFR激活胞质中MAPK/细胞外信号调节蛋白激酶2(ERK2)信号通路[12],参与肿瘤的发生和发展过程。PGE2能够抑制人淋巴细胞的免疫作用,从而抑制了这些淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用[13]。与正常组织相比,几乎所有的肿瘤组织中的PGE2水平都升高,并且PGE2的水平随着肿瘤细胞的生长而逐渐升高[13]。Han等[14]以肝细胞癌(HCC)为模型,研究发现用PGE2或者EP1受体激动剂(ONO-DI-004)处理肝细胞,使其大量表达COX-2,可以明显提高肝细胞EGFR磷酸化和肿瘤细胞的增殖,而EP1受体阻滞剂或EGFR拮抗剂可以阻断这种效应。Wang等[15]研究发现COX-2在正常脑组织中无表达,在胶质母细胞瘤中的表达显著增加,且COX-2阳性

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2012.02.017

作者单位210000南京,南京医科大学附属南京市第一医院麻醉科

通信作者:鲍红光,Email:hongguang_bao@hotmail.com